Terobosan baru dalam mengembangkan obat antimalaria yang efektif

Terobosan baru dalam mengembangkan obat antimalaria yang efektif
Ini adalah grafik komputer dari molekul RNA. Kredit: Richard Feldmann / Wikipedia

Parasit dalam genus Plasmodium, yang menyebabkan malaria, ditularkan ke manusia melalui gigitan nyamuk yang terinfeksi. Parasit menyesuaikan diri dengan dua inang yang sama sekali berbeda ini karena plastisitas genomnya memungkinkan mereka beradaptasi seperlunya. Para ilmuwan di Institut Pasteur dan CNRS telah menyelidiki mekanisme epigenetik di balik plastisitas ini, khususnya, metilasi DNA. Mereka mengidentifikasi molekul yang mampu menghambat metilasi DNA dan secara efektif membunuh parasit Plasmodium falciparum yang paling resisten. Hasil penelitian mereka dipublikasikan pada 27 November 2019 di jurnal ACS Central Science .

Malaria mempengaruhi lebih dari 200 juta orang di seluruh dunia setiap tahun, dan resistensi terhadap pengobatan antimalaria terus meningkat. Penyakit menular ini disebabkan oleh parasit Plasmodium yang mampu beradaptasi dengan berbagai lingkungan. Selama siklus hidup parasit, ia hidup di kelenjar ludah vektor nyamuk sebelum menginfeksi hati dan kemudian darah inang manusia. “Pada setiap tahap dalam siklus, mekanisme epigenetik seperti histone atau modifikasi DNA mengatur ekspresi gen parasit, memungkinkan ekspresi spesifik beberapa gen dalam sel pada waktu tertentu sehingga parasit dapat beradaptasi dengan lingkungannya,” jelasnya. Flore Nardella, seorang peneliti kontrak di laboratorium Interaksi Biologi Host-Parasit (Institut Pasteur / CNRS / Inserm).

Pada tahun 2019, laboratoriumnya, dipimpin oleh ilmuwan CNRS Artur Scherf, menunjukkan pentingnya modifikasi DNA epigenetik untuk siklus hidup parasit. Laboratorium Biologi Kimia Epigenetik Institut Pasteur memiliki keahlian yang tak tertandingi di bidang penghambat DNA methyltransferase. Jadi logis bagi kedua tim untuk bekerja sama mengidentifikasi molekul yang mampu menghambat metilasi DNA dan membunuh parasit. “Tim Artur memiliki pengetahuan menyeluruh tentang mekanisme epigenetik pada malaria, dan kami memiliki perpustakaan kimia asli dengan inhibitor yang telah dioptimalkan untuk modifikasi ini,” jelas Paola B. Arimondo, seorang ahli kimia, Direktur Riset dan Kepala Riset CNRS. Unit Biologi Kimia Epigenetik (Institut Pasteur / CNRS).

Jadi para ilmuwan memutuskan untuk bekerja pada parasit Plasmodium falciparum, terutama strain parasit tahan artemisinin yang disediakan oleh Institut Pasteur du Cambodge. Dalam serangkaian pertama percobaan in vitro, parasit Plasmodium falciparum diizinkan untuk berinteraksi dengan sel darah merah manusia sehingga mereka dapat menginfeksi dan berkembang di dalamnya. Lebih dari 70 molekul penghambat metilasi kemudian diuji untuk menilai kemanjuran dan spesifisitasnya dalam kaitannya dengan parasit.

“Segera setelah kami menguji molekul pertama, kami melihat aktivitas signifikan, sebanding dengan obat-obatan seperti klorokuin,” kata Flore Nardella. “Itu sangat langka ketika menguji perpustakaan molekul baru.” “Molekul inhibitor sangat efektif, dan beberapa dari mereka membunuh parasit Plasmodium falciparum dalam darah hanya dalam waktu enam jam,” kata Paola B. Arimondo.

Para ilmuwan kemudian melanjutkan penelitian mereka. Dalam serangkaian percobaan kedua, molekul yang paling efektif diuji pada isolat yang resisten dan, sekali lagi, hasilnya konklusif: molekul tersebut secara efektif membunuh parasit darah. “Studi ini menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa parasit dalam darah, termasuk strain yang resisten artemisinin, dapat dibunuh dengan cepat dengan menargetkan metilasi DNA,” Paola B. Arimondo menyimpulkan. “Mengingat kegagalan pengobatan yang diamati di Asia Tenggara khususnya, penting untuk menemukan target terapi baru. Metilasi dapat membuka jalan bagi obat baru yang, dikombinasikan dengan artemisinin, dapat menghilangkan parasit resisten,” tambah Flore Nardella.

Untuk tahap ketiga dari pekerjaan mereka, tim ilmiah menguji inhibitor in vivo pada tikus yang terinfeksi parasit Plasmodium berghei. Sekali lagi, pendekatan itu terbukti berhasil: pengobatan membunuh parasit darah dan tikus selamat dari infeksi malaria otak. Langkah selanjutnya untuk kedua tim peneliti adalah untuk terus mengoptimalkan selektivitas dan kemanjuran molekul yang paling menjanjikan (ini sangat penting jika molekul akan digunakan pada manusia) dan untuk mengidentifikasi molekul yang dapat bertindak pada tahap perkembangan lain dari parasit yang bertanggung jawab untuk transmisi.

oleh Pasteur Institute

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *