Studi mengungkapkan pendekatan baru untuk meningkatkan respons terhadap imunoterapi pada melanoma

Studi mengungkapkan pendekatan baru untuk meningkatkan respons terhadap imunoterapi pada melanoma
Melanoma pada biopsi kulit dengan pewarnaan H&E – kasus ini mungkin merupakan melanoma penyebaran superfisial. Kredit: Wikipedia / CC BY-SA 3.0

Para ilmuwan di Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute telah mengidentifikasi cara baru untuk meningkatkan kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker. Penelitian yang dilakukan bekerja sama dengan Perlmutter Cancer Center di NYU Langone, menggunakan model tikus untuk mengidentifikasi pentingnya protein Siah2 dalam mengendalikan sel-sel kekebalan yang disebut T regulatory cell (Tregs), yang membatasi efektivitas imunoterapi yang saat ini digunakan. Penelitian, yang menawarkan jalan baru untuk mengejar imunoterapi dalam kasus di mana pengobatan gagal, diterbitkan hari ini di Nature Communications .

“Sementara Siah2 terlibat dalam kontrol kegiatan yang mengatur perkembangan kanker, penelitian ini menawarkan bukti langsung pertama untuk perannya dalam sistem kekebalan tubuh , yaitu dalam kekebalan anti-tumor,” kata Ze’ev Ronai, Ph.D., profesor di Program Inisiasi dan Pemeliharaan Tumor Sanford Burnham Prebys dan penulis senior studi ini. “Studi kami menunjukkan bahwa penghambat PD-1 dapat digunakan untuk mengobati tumor yang saat ini tidak menanggapi terapi ini, ketika diberikan pada tikus yang kekurangan gen Siah2, sehingga menawarkan cara untuk memperluas efektivitas imunoterapi. Temuan ini juga menyediakan lebih lanjut pembenaran atas upaya kami untuk menemukan obat yang menghalangi Siah2. “

Perkembangan imunoterapi kanker, yang memanfaatkan kekuatan sistem kekebalan tubuh seseorang untuk menghancurkan tumor, telah merevolusi pengobatan kanker tertentu. Bagi beberapa orang dengan melanoma lanjut, kanker kulit yang mematikan, perawatan ini telah memperpanjang usia sampai bertahun-tahun, bukan berbulan-bulan. Namun, pengobatan hanya bekerja untuk sekitar 40% orang dengan melanoma lanjut. Studi dari laboratorium Ronai menawarkan cara baru untuk membuat perawatan ini efektif pada individu yang saat ini tidak menanggapi terapi anti-PD-1.

Ronai menjelaskan, “Dalam penelitian kami, tikus yang tidak memiliki gen Siah2 dapat meningkatkan serangan kekebalan terhadap melanoma. Selain itu, efektivitas Siah2 dalam imunoterapi ditunjukkan untuk tumor ‘dingin’ – mereka yang tidak menanggapi imunoterapi – yang secara efektif dihilangkan oleh blokade PD-1 pada tikus mutan Siah2. “

“Memahami mekanisme dasar kekebalan tumor pada akhirnya akan membantu kami meningkatkan efektivitas imunoterapi,” kata Michael Rape, Ph.D., Penyelidik Howard Hughes dan profesor Biologi Sel dan Perkembangan di University of California, Berkeley. “Studi ini mengungkap lapisan penting dalam pengaturan komponen sel kekebalan utama yang berdampak pada efektivitas imunoterapi kanker, menyoroti perlunya mengembangkan inhibitor untuk Treg, di mana inhibitor Siah2 menjanjikan,”

Para ilmuwan telah mengetahui selama bertahun-tahun bahwa Siah2 terlibat dalam respons seluler terhadap hipoksia (oksigen rendah) dan respons protein yang tidak terlipat — dua proses yang dieksploitasi oleh tumor untuk terus tumbuh. Ronai telah mempelajari protein selama hampir satu dekade dengan harapan menemukan perawatan kanker yang lebih baik : Timnya saat ini bekerja untuk mengembangkan obat molekul kecil yang menghalangi protein. Sekarang, penelitian Ronai menunjukkan bahwa protein juga memainkan peran penting dalam mengatur respon sistem kekebalan terhadap tumor.

Dalam studi tersebut, para ilmuwan menggunakan tikus rekayasa genetika yang tidak menghasilkan protein Siah2 dan kemudian memperkenalkan melanoma mutan-BRAF — mutasi yang terjadi pada sekitar setengah dari melanoma manusia. Pendekatan ini memungkinkan para peneliti untuk mempelajari peran Siah2 dalam lingkungan mikro tumor, di mana sistem kekebalan merupakan komponen utama. Dengan tidak adanya gen Siah2, tumor melanoma surut — sangat kontras dengan tikus dengan gen Siah2, di mana tumor terus tumbuh. Memberikan terapi anti-PD-1 tikus ini secara efektif menghilangkan melanoma yang sebaliknya menolak terapi ini, menunjukkan jalan baru untuk meningkatkan efektivitas imunoterapi saat ini.

Menggali lebih dalam pada temuan mereka, para ilmuwan menemukan bahwa pada tikus mutan Siah2, tumor disusupi oleh pembunuh tetapi bukan sel-sel kekebalan Treg — menunjukkan sistem kekebalan tubuh lebih aktif dalam membersihkan tumor. Kurangnya sel Treg dikaitkan dengan berkurangnya proliferasi dan rekrutmen ke dalam tumor karena peran Siah2 dan kontrolnya terhadap protein pengatur siklus sel.

“Penemuan kami hanya memicu rasa urgensi kami untuk menemukan obat yang menghambat Siah2,” kata Ronai. “Menggunakan gudang pendekatan baru akan memungkinkan kita untuk memajukan penargetan Siah2 di kedua tumor dan lingkungan mikro mereka.”

oleh Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *