Protein ‘tau’ Alzheimer jauh melampaui amiloid dalam memprediksi tol pada jaringan otak

Protein tau Alzheimer jauh melampaui amiloid dalam memprediksi tol pada jaringan otak
PET memindai otak manusia dengan penyakit Alzheimer. Kredit: domain publik

Pencitraan otak dari “kusut” patologis protein tau secara andal memprediksi lokasi atrofi otak di masa depan pada pasien Alzheimer satu tahun atau lebih di muka, menurut sebuah studi baru oleh para ilmuwan di UC San Francisco Memory and Aging Center. Sebaliknya, lokasi “plak” amiloid, yang telah menjadi fokus penelitian Alzheimer dan pengembangan obat selama beberapa dekade, ternyata tidak banyak berguna dalam memprediksi bagaimana kerusakan akan terungkap ketika penyakit berkembang.

Hasilnya, yang diterbitkan 1 Januari 2020 di Science Translational Medicine , mendukung pengakuan para peneliti yang semakin besar bahwa tau mendorong degenerasi otak pada penyakit Alzheimer lebih langsung daripada protein amiloid , dan pada saat yang sama menunjukkan potensi PET yang dikembangkan baru-baru ini (emisi positron) tomography) teknologi pencitraan otak untuk mempercepat uji klinis Alzheimer dan meningkatkan perawatan pasien secara individu .

“Kecocokan antara penyebaran tau dan apa yang terjadi pada otak pada tahun berikutnya benar-benar mengejutkan,” kata ahli saraf Gil Rabinovici, MD, Edward Fein dan Pearl Landrith Distinguished Professor in Memory and Aging dan pemimpin program pencitraan PET di Pusat Penuaan dan Memori UCSF. “Pencitraan Tau PET memprediksi tidak hanya seberapa banyak atrofi yang akan kita lihat, tetapi juga di mana itu akan terjadi. Prediksi ini jauh lebih kuat daripada apa pun yang kita dapat lakukan dengan alat pencitraan lain, dan menambah bukti bahwa tau adalah utama pengemudi penyakit. “

Minat Tau Tumbuh sebagai Terapi Berbasis Amiloid Tersandung

Para peneliti Alzheimer telah lama memperdebatkan kepentingan relatif dari plak amiloid dan tau kusut — dua jenis klaster protein yang salah lipatan yang terlihat dalam studi postmortem otak pasien, keduanya pertama kali diidentifikasi oleh Alois Alzheimer pada awal abad ke-20. Selama beberapa dekade, “kamp amiloid” telah mendominasi, yang mengarah ke berbagai upaya profil tinggi untuk memperlambat Alzheimer dengan obat penargetan amiloid, semua dengan hasil yang mengecewakan atau beragam.

Banyak peneliti sekarang mengamati kedua protein tau, yang dulu dianggap sebagai “batu nisan” yang menandai sel-sel yang sekarat, dan menyelidiki apakah tau sebenarnya bisa menjadi pendorong biologis penting dari penyakit ini. Berbeda dengan amiloid, yang terakumulasi secara luas di seluruh otak, kadang-kadang bahkan pada orang tanpa gejala, otopsi pasien Alzheimer telah mengungkapkan bahwa tau terkonsentrasi tepat di mana atrofi otak paling parah, dan di lokasi yang membantu menjelaskan perbedaan gejala pasien ( di daerah yang berhubungan dengan bahasa vs. daerah yang berhubungan dengan memori, misalnya).

“Tidak ada yang meragukan bahwa amiloid berperan dalam penyakit Alzheimer, tetapi semakin banyak temuan mulai mengubah cara orang berpikir tentang apa yang sebenarnya mendorong penyakit,” jelas Renaud La Joie, Ph.D, seorang peneliti postdoctoral di Rabinovici’s. Di Vivo Molecular Neuroimaging Lab, dan penulis utama studi baru ini. “Tetap saja, hanya dengan melihat jaringan otak postmortem, sulit untuk membuktikan bahwa tau kusut menyebabkan degenerasi otak dan bukan sebaliknya. Salah satu tujuan utama kelompok kami adalah mengembangkan alat pencitraan otak non-invasif yang akan membuat kita melihat apakah lokasi penumpukan tau pada awal penyakit memprediksi degenerasi otak kemudian. “

Scan PET Tau Memprediksi Lokasi Atrofi Otak Masa Depan pada Pasien Individu

Meskipun ada keraguan awal bahwa tau mungkin tidak dapat diukur di otak yang hidup, para ilmuwan baru-baru ini mengembangkan molekul injeksi yang disebut flortaucipir – yang saat ini sedang ditinjau oleh FDA – yang mengikat tau yang salah di otak dan memancarkan sinyal radioaktif ringan yang dapat diambil. oleh scan PET.

Rabinovici dan kolaborator William Jagust, MD, dari UC Berkeley dan Lawrence Berkeley National Laboratory, telah menjadi yang pertama mengadopsi pencitraan tau PET untuk mempelajari distribusi kusut tau di otak yang biasanya menua dan dalam studi cross-sectional yang lebih kecil dari pasien Alzheimer. . Studi baru mereka merupakan upaya pertama untuk menguji apakah kadar tau pada pasien Alzheimer dapat memprediksi degenerasi otak di masa depan.

La Joie merekrut 32 peserta dengan penyakit klinis tahap awal Alzheimer melalui UCSF Memory and Aging Centre, yang semuanya menerima pemindaian PET menggunakan dua pelacak yang berbeda untuk mengukur kadar protein amiloid dan protein tau di otak mereka. Para peserta juga menerima pemindaian MRI untuk mengukur integritas struktural otak mereka, baik pada awal penelitian, dan lagi dalam kunjungan tindak lanjut satu hingga dua tahun kemudian.

Para peneliti menemukan bahwa level tau keseluruhan dalam otak partisipan pada awal penelitian meramalkan berapa banyak kemunduran yang akan terjadi pada saat kunjungan tindak lanjut mereka (rata-rata 15 bulan kemudian). Selain itu, pola penumpukan tau lokal diprediksi atrofi berikutnya di lokasi yang sama dengan akurasi lebih dari 40 persen. Sebaliknya, scan amiloid-PET awal dengan benar memprediksi hanya 3 persen dari degenerasi otak di masa depan.

“Melihat bahwa tau penumpukan memprediksi di mana kemunduran akan terjadi mendukung hipotesis kami bahwa tau adalah pendorong utama neurodegenerasi pada penyakit Alzheimer,” kata La Joie.

Khususnya, pemindaian PET mengungkapkan bahwa peserta penelitian yang lebih muda memiliki tingkat tau keseluruhan yang lebih tinggi dalam otak mereka, serta hubungan yang lebih kuat antara tau awal dan atrofi otak berikutnya, dibandingkan dengan peserta yang lebih tua. Ini menunjukkan bahwa faktor lain — kemungkinan protein abnormal lain atau cedera pembuluh darah — mungkin memainkan peran yang lebih besar pada Alzheimer yang muncul belakangan, kata para peneliti.

Kemampuan untuk Memprediksi Atrofi Otak ‘Alat Kedokteran Presisi Berharga’

Hasil menambah harapan bahwa obat penargetan tau saat ini sedang dipelajari di UCSF Memory and Aging Centre dan di tempat lain dapat memberikan manfaat klinis kepada pasien dengan memblokir pendorong utama neurodegenerasi dalam penyakit ini. Pada saat yang sama, kemampuan untuk menggunakan tau PET untuk memprediksi degenerasi otak nanti dapat memungkinkan perawatan demensia yang lebih personal dan mempercepat uji klinis yang sedang berlangsung, kata para penulis.

“Salah satu hal pertama yang ingin diketahui orang ketika mereka mendengar diagnosis penyakit Alzheimer adalah apa yang akan terjadi di masa depan bagi diri mereka sendiri atau orang-orang yang mereka cintai. Apakah itu akan lama memudar dari ingatan, atau penurunan cepat menjadi demensia? Berapa lama akan pasien dapat hidup mandiri? Apakah mereka akan kehilangan kemampuan berbicara atau bepergian sendiri? Ini adalah pertanyaan yang saat ini tidak dapat kami jawab, kecuali dalam istilah yang paling umum, “kata Rabinovici. “Sekarang, untuk pertama kalinya, alat ini dapat memberi kita rasa apa yang diharapkan pasien dengan mengungkapkan proses biologis yang mendasari penyakit mereka.”

Rabinovici dan timnya juga mengantisipasi bahwa kemampuan untuk memprediksi atrofi otak di masa depan berdasarkan pencitraan PET akan memungkinkan uji klinis Alzheimer untuk dengan cepat menilai apakah pengobatan eksperimental dapat mengubah lintasan spesifik yang diprediksi untuk setiap pasien, yang saat ini tidak mungkin karena luasnya variabilitas dalam bagaimana penyakit berkembang dari individu ke individu. Wawasan tersebut dapat memungkinkan untuk menyesuaikan dosis atau beralih ke senyawa eksperimental yang berbeda jika pengobatan pertama tidak mempengaruhi level tau atau mengubah lintasan prediksi atrofi otak pasien.

“Tau PET bisa menjadi alat kedokteran presisi yang sangat berharga untuk uji klinis di masa depan ,” kata Rabinovici. “Kemampuan untuk melacak secara sensitif akumulasi tau pada pasien yang hidup akan untuk pertama kalinya membiarkan peneliti klinis mencari perawatan yang dapat memperlambat atau bahkan mencegah pola atrofi otak yang diprediksi khusus untuk setiap pasien.”

oleh University of California, San Francisco

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *