Protein seperti ular dapat merusak DNA

Protein seperti ular dapat merusak DNA
Ilustrasi ini oleh para ilmuwan Universitas Rice menunjukkan bahwa cohesin ada sebagai ansambel struktur dikepang (tengah). Cohesin adalah anggota keluarga protein yang memiliki peran penting dalam organisasi DNA, tetapi sedikit yang diketahui tentang mekanisme operasi DNA. Mengepang daerah koil gulungan dicapai dalam model komputasi Rice menggunakan kompleks berbentuk cincin awal (kanan) atau dengan menerapkan torsi pada anggota protein yang terpisah (kiri). Anggota protein ditampilkan dalam warna biru dan merah. Kredit: Dana Krepel / Rice University

Ternyata ular melingkar yang sering digunakan untuk melambangkan pengetahuan medis lebih dari tepat. Mereka juga meniru kunci kehidupan itu sendiri.

Anggota Rice’s Center for Theoretical Biological Physics (CTBP) sedang menyelami dinamika protein esensial yang membantu DNA melipat ke dalam bentuknya yang kompak dan fungsional dalam kromosom. Mereka menemukan protein kunci “gulungan melingkar” juga saling menjalin dan menggeliat seperti ular ketika mereka membentuk loop yang lebih besar dalam DNA.

Loop, pada gilirannya, menyatukan situs pada DNA yang mengatur transkripsi pesan genetik. Sementara loop dan fungsinya menjadi lebih baik dipahami, sampai sekarang tidak ada yang bisa melihat dengan seksama pada protein condensin dan kohesin yang membentuk DNA.

Tim Rice yang dipimpin oleh fisikawan José Onuchic dan Peter Wolynes dan rekan pascadoktoral Dana Krepel melaporkan dalam Prosiding National Academy of Sciences bahwa pemeliharaan struktural protein kromosom (SMC) dapat secara aktif mengelola DNA melalui mekanisme baru.

Mereka menemukan protein ini memiliki lassos berbentuk cincin yang terdiri dari dua koil melingkar protein panjang 35 nanometer. Ini berakhir pada satu ujung dalam sepasang motor “head unit” yang mengikat gulungan DNA, dan di sisi lain dalam “engsel” berpikir untuk membuka dan menutup untuk menjebak untaian.

Simulasi laboratorium menunjukkan bahwa kumparan melingkar ini tidak lain hanyalah lariat lemas.

“Kami sudah tahu bahwa kumparan melingkar memiliki semacam kepentingan struktural, tetapi apa yang kami lihat adalah bahwa kumparan panjang ini cukup aktif,” kata Krepel. “Kami masih menyelidiki sampai sejauh mana, tetapi ketika kami menjalankan simulasi, kami melihat bahwa kumparan ingin bersatu, semacam headphone yang berputar ketika Anda memasukkannya ke dalam tas Anda. Kami segera melihat putarannya. “

“Mengepang adalah kata yang kita gunakan,” tambah Wolynes. “Orang-orang mengira kumparan melingkar hanya nongkrong, tetapi mereka tidak berpikir mereka akan melilit satu sama lain secara terorganisir.

“Salah satu ide kunci fisika DNA adalah bahwa DNA beroperasi dengan mengubah derajat melingkar dan topologinya,” katanya. “Yah, mengepang adalah fitur topologis. Kami pikir kami melihat bahwa topologi protein dapat berinteraksi dengan topologi DNA seperti halnya jalinan benang satu sama lain pada roda yang berputar.”

Krepel mencatat protein SMC bermuatan positif, dan DNA bermuatan negatif. “Kami melihat bagaimana muatan positif dan negatif ini berpotensi bermain bersama,” katanya.

Protein seperti ular dapat merusak DNA
Ilustrasi ini berdasarkan pada model komputasi oleh para ilmuwan Universitas Rice menunjukkan interaksi koil dengan DNA. Gulungan melingkar bukan hanya aktor pasif, tetapi memiliki pola muatan yang cocok dengan DNA, di mana pelintiran yang dipaksakan pada gulungan mengarah ke pembengkokan DNA. Peneliti Rice percaya ini tampaknya menjadi titik awal untuk proses ekstrusi DNA. Kompleks protein cohesin dan pola yang dibebankan masing-masing ditampilkan dalam warna abu-abu dan biru. DNA ditampilkan dalam warna merah. Kredit: Dana Krepel / Rice University

“Tampaknya kumparan hampir pasti akan mengepang diri di sekitar DNA menggunakan pola muatan ini,” kata Wolynes.

Proyek ini merupakan salah satu tantangan terbesar bagi teknik pemodelan grup, yang dalam hal ini menggabungkan direct coupling analysis (DCA) dari ko-evolusi sekuens protein terkait dan kekuatan atom dalam protein yang menentukan bentuk dan fungsinya.

Untuk melengkapi struktur di mana terdapat lebih sedikit petunjuk evolusi, kelompok itu menggunakan algoritma AWSEM yang dikembangkan oleh Wolynes dan rekannya untuk menentukan struktur fungsional terlipat lengkap dari subset kasar kekuatan atom dalam protein.

Untuk studi ini, tim melihat struktur kondensin dan kohesin dengan antara 1.100 hingga 1.300 residu. “Ini sangat besar dibandingkan dengan protein yang telah kita pelajari sebelumnya,” kata Wolynes.

Ukuran membuatnya perlu untuk memperluas set alat, kata Onuchic. “Sebuah makalah awal mengembangkan alat-alat ini tetapi hanya untuk kondensin pada bakteri,” katanya. “Memanfaatkan pendekatan DCA yang sama dikombinasikan dengan simulasi berbasis struktur, kami sekarang sedang menyelidiki kondensin dan kohesin seperti yang muncul pada manusia.

“Dengan menggunakan metode ini, kami dapat memprediksi struktur, tetapi untuk memahami detail dinamika mereka membutuhkan medan gaya nyata,” kata Onuchic. “Jadi, mulai dari struktur yang diprediksi semula, kami menjalankan simulasi AWSEM. Simulasi ini menunjukkan jalinannya.”

Model lebih lanjut menyarankan bahwa motor ATPase yang mengikat DNA dapat memutar kepang.

“Kami masih menebak-nebak perinciannya, tetapi kami pikir ketika kedua motor itu memutar untuk mengekstrusi DNA menjadi loop, yang satu melepaskan dan yang lainnya berputar, kedua lassos itu dapat mentransfer lilitan gulungan menjadi lilitan di sekitar DNA,” kata Wolynes. . “Kumparan tidak hanya tergantung secara pasif di sana. Mereka jauh lebih terlibat dalam proses daripada yang kita duga.”

Langkah selanjutnya, katanya, akan menguji sistem yang lebih besar dengan dua untai DNA, representasi yang lebih realistis, untuk melihat apakah tindakan memutar itu benar. Upaya itu akan menjadi bagian dari upaya yang lebih besar di CTBP untuk memperluas teorinya tentang pelipatan protein ke masalah dinamika kromosom yang jauh lebih besar. Para peneliti menunjukkan ini akan menjadi salah satu tujuan utama pekerjaan pusat masa depan.

“Molekul ini dan bagaimana ia membentuk loop dalam DNA adalah bagian besar dari banyak proyek yang kami lakukan dalam kromosom,” kata Wolynes. “Ada beberapa penyakit yang muncul dari disorganisasi kromosom, dan kami ingin memiliki pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme bagaimana kromosom terbentuk.”

oleh Rice University

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *