Peneliti mengidentifikasi target penekan kekebalan pada glioblastoma
Glioblastoma (slide histologi). Kredit: Wikipedia / CC BY-SA 3.0

Para peneliti di Pusat Kanker MD Anderson University di Texas telah mengidentifikasi sejumlah besar makrofag kekebalan yang menghalangi pengobatan glioblastoma dengan blokade pos pemeriksaan anti-PD-1, meningkatkan target potensial baru untuk mengobati tumor otak yang hampir seragam mematikan.

Temuan mereka, yang dilaporkan dalam Nature Medicine , mengidentifikasi makrofag yang mengekspresikan CD73 tingkat tinggi, enzim permukaan yang merupakan bagian penting dari jalur molekul imunosupresif. Kehadiran kuat makrofag CD73 adalah unik untuk glioblastoma di antara lima jenis tumor yang dianalisis oleh para peneliti.

“Dengan mempelajari lingkungan mikro imun di seluruh jenis tumor, kami telah mengidentifikasi terapi kombinasi rasional untuk glioblastoma,” kata penulis pertama Sangeeta Goswami, MD, Ph.D., asisten profesor Genitourinary Medical Oncology.

Uji klinis imunoterapi Glioblastoma direncanakan

Setelah menetapkan keberadaan sel dalam tumor manusia dan mengkorelasinya dengan penurunan kelangsungan hidup, para peneliti membawa hipotesis mereka ke model tikus glioblastoma. Mereka menemukan menggabungkan anti-PD-1 dan anti-CTLA-4 imunoterapi pada tikus KO CD73 menghambat pertumbuhan tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup.

“Kami bekerja dengan perusahaan farmasi yang sedang mengembangkan agen untuk menargetkan CD73 untuk bergerak maju dengan uji klinis glioblastoma dalam kombinasi dengan inhibitor pos pemeriksaan anti-PD-1 dan anti-CTLA-4,” kata Padmanee Sharma, MD, Ph.D ., profesor Onkologi Medis Genitourinari dan Imunologi.

Sharma dan rekannya mengambil pendekatan yang mereka sebut terjemahan terbalik. Alih-alih mengembangkan hipotesis melalui garis sel dan percobaan model hewan yang kemudian diterjemahkan ke uji klinis manusia , tim memulai dengan menganalisis tumor manusia untuk menghasilkan hipotesis untuk pengujian di laboratorium dengan harapan kemudian mengambil temuan untuk uji klinis manusia .

Untuk memperluas imunoterapi secara lebih efektif ke lebih banyak kanker, kata Sharma, para peneliti perlu menyadari bahwa lingkungan mikro imun berbeda dari kanker ke kanker. “Memahami apa yang berbeda dalam ceruk kekebalan di seluruh kanker memberikan petunjuk dan target untuk mengobati tumor,” kata Sharma. “Itu sebabnya kami melakukan penelitian ini.”

Tim ini melacak populasi makrofag positif-CD73 melalui proyek untuk mengkarakterisasi sel-sel kekebalan yang ditemukan dalam lima jenis tumor menggunakan sitometri massa CyTOF dan sekuensing RNA sel tunggal. Mereka menganalisis 94 tumor manusia di seluruh glioblastoma, kanker paru-paru non-sel kecil dan kanker ginjal, prostat dan kolorektal untuk mengkarakterisasi kelompok sel kekebalan.

Sel CD73 terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek

Temuan yang paling mengejutkan adalah metacluster sel imun yang ditemukan dominan di antara 13 tumor glioblastoma. Sel-sel dalam klaster mengekspresikan CD68, penanda untuk makrofag, sel-sel sistem kekebalan yang baik membantu atau menekan respons imun. Metacluster CD68 juga mengekspresikan kadar CD73 yang tinggi serta molekul penghambat kekebalan lainnya. Tim mengkonfirmasi temuan ini dalam sembilan glioblastoma tambahan.

Sekuensing RNA sel tunggal mengidentifikasi tanda ekspresi gen imunosupresif yang terkait dengan makrofag pengekspres CD73 yang tinggi. Tanda tangan gen halus untuk sel dievaluasi terhadap 525 sampel glioblastoma dari The Cancer Genome Atlas dan berkorelasi dengan penurunan kelangsungan hidup.

Tim melakukan analisis sitometri massa CyTOF pada lima tumor glioblastoma yang dirawat dengan pembrolizumab penghambat pos-pospoin PD-1 dan tujuh tumor yang tidak diobati. Mereka mengidentifikasi tiga kluster makrofag pengekspres CD73 yang bertahan meskipun ada pengobatan pembrolizumab.

Sharma dan rekannya mencatat prevalensi makrofag pengekspres CD73 yang kemungkinan berkontribusi pada kurangnya respon sel T yang membunuh tumor dan hasil klinis yang buruk.

Kombinasi memperpanjang kelangsungan hidup pada tikus

Model tikus glioblastoma menunjukkan bahwa merobohkan CD73 saja memperlambat pertumbuhan tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup.

Tim memperlakukan tikus dengan inhibitor PD-1 atau kombinasi dari pos pemeriksaan imun PD-1 dan CTLA-4. Tikus dengan CD73 utuh diobati dengan kombinasi memiliki peningkatan kelangsungan hidup dibandingkan tikus yang tidak diobati, sedangkan tikus dengan CD73 yang tersingkir hidup lebih lama setelah terapi kombinasi. Tidak ada manfaat bertahan hidup dari anti-PD-1 saja.

“Berdasarkan data kami dan penelitian sebelumnya, kami mengusulkan strategi terapi kombinasi untuk menargetkan CD73 ditambah blokade ganda PD-1 dan CTLA-4,” tim menyimpulkan dalam makalah, mencatat bahwa antibodi anti-CD73 telah memberikan hasil yang menjanjikan pada awal studi.

oleh University of Texas MD Anderson Cancer Center

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *