Melanggar dogma: Regulator kematian sel kunci memiliki lebih dari satu cara untuk menyelesaikan pekerjaan

Regulator kematian sel kunci memiliki lebih dari satu cara untuk menyelesaikan pekerjaan
Kiri ke kanan: Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., anggota Departemen Imunologi St. Jude, dengan rekan postdoctoral Kesavardhana Sannula, Ph.D. dan Parimal Samir, Ph.D. Kredit: Rumah Sakit Penelitian St. Jude Children’s

Para ilmuwan di Rumah Sakit Penelitian St Jude Children’s telah menemukan cara baru bahwa molekul RIPK1 menyebabkan kematian sel dalam sel yang terinfeksi, rusak atau tidak diinginkan yang menunjukkan bahwa lebih dari satu mekanisme dapat memicu proses. Temuan ini muncul online hari ini di Journal of Experimental Medicine .

“Temuan kami mematahkan dogma yang ada bahwa aktivitas RIPK1 kinase diperlukan untuk kematian sel ,” kata Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., anggota di Departemen Imunologi St Jude.

Penemuan mekanisme RIPK1 alternatif menawarkan janji perawatan obat untuk melindungi pasien dari respons inflamasi, pembunuhan sel syok septik dan penyakit radang lainnya serta kanker.

‘Membersihkan rumah’ dengan memicu kematian sel

Sistem kekebalan melindungi tubuh dan melepaskan sel-sel yang tidak diinginkan dalam kesehatan dan penyakit melalui tiga mekanisme utama kematian sel, yang disebut pyroptosis, apoptosis dan necroptosis. Laboratorium Kanneganti menjuluki proses kolektif PANoptosis.

Kanneganti dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa aktivitas RIPK1 kinase berfungsi sebagai saklar sel untuk mengaktifkan PANoptosis. RIPK1 memicu bentuk kematian sel ini ketika molekul survival sel seperti TAK1 dihambat. Fungsi TAK1 adalah pusat perlindungan tubuh terhadap beragam bakteri, virus, dan agen lainnya. Patogen telah berevolusi untuk menghambat TAK1 untuk menghindari respon imun .

Peneliti mengembangkan sistem model untuk mempelajari fenomena tersebut. Para peneliti secara selektif memblokir fungsi TAK1 dan RIPK1 kinase dalam sel darah putih yang disebut makrofag yang terpapar molekul mikroba.

Meskipun kehilangan fungsi RIPK1 kinase, sel-sel bereaksi seolah-olah sistem kekebalan tubuh telah diaktifkan. Penghapusan atau penghambatan TAK1 memicu kematian sel. “Hasilnya menunjukkan sistem kekebalan mengenali hilangnya fungsi TAK1 sebagai sinyal bahaya,” kata Kanneganti. “Itu mendorong peradangan yang kuat dan kematian sel PANoptosis dengan tujuan memerangi infeksi.”

Tetapi peningkatan peradangan dan sensitivitas terhadap kematian sel membuat tikus dengan makrofag yang berubah lebih rentan terhadap syok septik.

Mekanisme aksi ganda

Yang mengejutkan para peneliti, percobaan mereka mengidentifikasi rute terpisah untuk aktivasi RIPK1 — di mana molekul bertindak sebagai “perancah” untuk mendukung mekanisme molekul terpisah yang memicu PANoptosis. Pekerjaan mereka menunjukkan bagaimana PANoptosis dapat dipicu bahkan ketika aktivitas kinase RIPK1 tidak aktif.

“Kami menyoroti untuk pertama kalinya peran kinase-independen untuk RIPK1 dalam mempromosikan novel dan kompleks kematian sel serbaguna yang mendorong PANoptosis, jalur kematian sel yang terlibat dalam beberapa gangguan peradangan,” kata Kanneganti. “Disregulasi kompleks ini dapat menyebabkan penyakit parah, termasuk syok septik. Pekerjaan kami menggarisbawahi pentingnya menyelidiki mekanisme molekuler homeostatik dari kematian sel radang dalam kesehatan dan penyakit.”

Temuan ini juga menawarkan potensi obat-obatan yang dapat memicu bunuh diri sel PANoptotik dalam proliferasi sel kanker . Perawatan obat semacam itu dapat membantu imunoterapi kanker, di mana sistem kekebalan tubuh pasien diaktifkan untuk menyerang tumor.

oleh Rumah Sakit Penelitian St Jude Children’s

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *